এই গেমটি অসাধারন একটি গল্পের উপর নির্মিত। গল্পের শুরুতে 1986 সালে টমি ভার্সেটি হত্যা মামলায় পনের বছরের সাজা ভোগ করার পর কারাগার থেকে মুক্তি পায়। তার বসের নাম সনি ফরেলি। তিনি দক্ষিণে ড্রাগ অপারেশন প্রতিষ্ঠা করতে চাওয়ায় টমিকে তার মুক্তির পর ভাইস সিটিতে পাঠায়। এতে তারা সবাই ধরা পরে যায়। টমি এবং তার সংগীরা এটি থেকে পালিয়ে যায়। খবরটি শুনে ক্ষুব্ধ হয়ে সনি টমিকে তার দেওয়া অর্থের পাশাপাশি ওষুধগুলি ফেরত দিতে বলে ৷
একই সাথে গয়েন্দা হিসেবে টমিকে কর্নেল জুয়ান গার্সিয়া কর্টেজের দিকে পাঠায় যিনি এক্সচেঞ্জ সেট আপ করতে সাহায্য করেছিলেন। কর্টেজ অতর্কিত হামলার জন্য দুঃখ প্রকাশ করে এবং কে এটির মূল পরিকল্পনাকারী তা খুঁজে বের করার প্রতিশ্রুতি দেয়।
তদন্ত করার সময় টমি বেশ কয়েকজনের সাথে দেখা করে। সঙ্গীত প্রযোজক কেন্ট পল যিনি শহরের অপরাধী আন্ডারওয়ার্ল্ডের সাথে সংযোগ বজায় রাখেন ল্যান্স ভ্যান্স যিনি চুক্তিতে সহায়তা করেছিলেন এবং অতর্কিত হামলায় তার ভাইকে হারিয়েছিলেন, টেক্সান রিয়েল এস্টেট ডেভেলপার অ্যাভেরি ক্যারিংটন যিনি টমিকে বিভিন্ন চুক্তিতে সাহায্য চান এবং ড্রাগ কিংপিন রিকার্ডো ডিয়াজ, যিনি তাকে দালাল ছাড়া কিছুই দেখেন না। অবশেষে কর্টেজ তার সন্দেহ প্রকাশ করতে শুরু করে যে দিয়াজ অতর্কিত হামলার পরিকল্পনা করেছিল। ল্যান্স এটি জানতে পেরে তাকে হত্যা করার চেষ্টা করে। টমি এই জুটির বিরুদ্ধে প্রতিশোধ নেওয়ার আগে ডিয়াজকে হত্যা করতে বাধ্য হন। ফলস্বরূপ তিনি ফরেলিস থেকে নিজেকে দূরে সরিয়ে নিজের গ্যাং গঠন করেন। তার গ্যংকে মজবুত করার জন্য অ্যাভেরি তাকে অর্থ প্রদান করে এবং প্রায় দেউলিয়া কোম্পানিগুলোকে অবৈধ ব্যবসার ফ্রন্ট হিসেবে ব্যবহার করার জন্য কেনার পরামর্শ দেন। একই সময়ে টমি তাদের ব্যবসায় বেশ কয়েকটি গ্যাংকে সাহায্য করে এবং কর্টেজকে চুরি করা সামরিক সরঞ্জাম দিয়ে শহর ছেড়ে যেতে সাহায্য করে।
অবশেষে সনি আবিষ্কার করেন যে টমি ফোরেলিসকে না মেরেই তিনি ভাইস সিটির মাদক ব্যবসার উপর সম্পূর্ণ নিয়ন্ত্রণ অর্জন করেছে। তই ক্ষুব্ধ হয়ে সনি টমির ব্যবসা থেকে জোরপূর্বক অর্থ সংগ্রহের জন্য মবস্টারদের পাঠায়। জবাবে টমি তাদের হত্যা করে এবং ফরেলিসের সাথে তার সম্পর্ক ছিন্ন করে। অবশেষে সনি ভাইস সিটিতে আসেন আর টমি জাল টাকা দিয়ে তাকে শ্রদ্ধা জানায়। সনি প্রকাশ করে যে ল্যান্স তার সাথে বিশ্বাসঘাতকতা করেছে।
এই ঘটনার পর টমির প্রাসাদে একটি গোলাগুলির ঘটনা ঘটে যার মাধ্যমে সে ফোরেলিসকে তার অর্থ চুরি করতে বাধা দেয় এবং তার বিশ্বাসঘাতকতার জন্য ল্যান্সকে হত্যা করে। অবশেষে একটি উত্তেজনাপূর্ণ আবস্থা তৈরি হয় সনিকে হত্যা করার আগে। টমি তাকে আশ্বস্ত করে যে এখন সবকিছু ঠিক আছে কারণ তিনি অবশেষে নিজেকে ভাইস সিটির পরাধের ডন হিসেবে প্রতিষ্ঠিত করেছেন।
